تعريف :
في عام 1950 قام Waldenström لأول مرة بوصف تناذر يتظاهر بالتهاب كبد مزمن، يحدث بشكل خاص عند اليافعين وخاصة النساء. أعطي هذا التناذر أسماء مختلفة، وفي عام 1992 قامت المجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي باقتراح أسم "التهاب الكبد المناعي" لأنه باعتقادهم الأكثر ملاءمة لهذا المرض. التهاب الكبد المناعي هو التهاب مزمن ومترقّي في الخلية الكبدية، مجهول السبب، يحدث عند الأشخاص الذين لديهم استعداد وراثي. في البلدان الغربية يقدّر أن 20٪ من المصابين بالتهاب كبد مزمن لديهم التهاب كبد مناعي، لكن كثير من الحالات تبقى غير مشخصة.
رغم أن هذا المرض معروف حالياً من 50 سنة إلا أن معرفته الحقيقية لم تتوضح إلا بعد ظهور تحاليل مشخصة للإنتانات بالفيروس B وC. مع ذلك فإن 5% من مرضى التهاب الكبد المناعي لديهم أضداد الفيروس C ونحو %10 من مرضى التهاب الكبد الفيروسي لديهم أضداد ذاتية إيجابية. لكن من المؤكد أن التهاب الكبد المناعي والتهاب الكبد C هما حالتان مستقلتان تماماً، ولا يوجد ارتباط بين الإنتان بالفيروسات الولوعة بالكبد والتهاب الكبد المناعي.
أنماط التهاب الكبد المناعي AIH :
الدراسات الحديثة تصنف AIH إلى نوعين إستناداً لموجودات سريرية مصلية ووراثية :
النمط الأول : أو التهاب الكبد المناعي التقليدي : يشكل %80 - 70 من الحالات. يتميز بوجود عدة أضداد مناعية ذاتية، خاصة أضداد النوى ANA وأضداد العضلات الملس ASMA. كان يعتقد أن هذا النوع ثنائي الطور بالنسبة لبداية المرض (Biphasic) مع قمة تواتر حدوث حول سن البلوغ وحول سن اليأس. لكن الدراسات الحديثة تظهر أن أغلب المرضى يراجعون بين عمر 70 - 50 سنة. %50 من هؤلاء لديهم إصابات مناعية خارج كبدية مرافقة، أغلبها مفصلية وصدرية. الإستجابة للعلاج بالكورتيزون في هذا النمط جيدة جداً.
النمط الثاني : نادر %4-3، وصف عام 1980، يتميز بوجود أضداد الميكروزوم للكبد والكلية Anti-LKM وهو يبدأ بعمر مبكرة، ويبدي فعّالية التهابية أشد، ونسبة أكبر لنكس والتطور نحو التشمع (%80).
لا يوجد نمط ثالث ل AIH وإنما أضداد ذاتية مختلفة يمكن أن تظهر في أحد النوعين الأساسيين للمرض.
هناك %30-20 من الحالات تكون فيها الأضداد السابقة سلبية، هنا يكون التشخيص صعباً ويكون بوجود أضداد أخرى مثل :
PANCA : Perinuclear staining antineutrophil cytoplasmic antibodies وهي الأضداد التي تعطي تلويناً حول نواة الكريات البيض المثبتة بالكحول.
Anti ASGPR : Anti asialoglycoprotein receptor أي أضداد المستقبل النوعيللـ asialoglycoprotein
لكن هذه التحاليل غير متوفرة في جميع المخابر وهي ليست نوعية لـ AIH.
هناك أضداد أخرى أكثر نوعية: Anti SLA : Anti soluble liver antigens antibodies
Anti LP : Anti liver pancreas protein antibodies
الدراسات الحديثة تظهر أن AntiSLA وAntiLP هي نفس الأضداد وهي نوعية 100٪ وتشاهد بشكل خاص في النمط الأول.
أخيراً هناك Anti LC1 : Anti liver cytosolic antibodies (أضداد بروتين العصارة الخلوية) غالباً ما تشاهد في النمط الثاني.
معايير تشخيص التهاب الكبد المناعي AIH :
لا يوجد تحليل نوعي مشخص لـ AIH.
يعتمد التشخيص على نفي بقية أسباب التهاب الكبد المزمن بالإضافة لوجود علامات متعددة أخرى توحي بالتشخيص :
1. وجود أضداد ذاتية جوّالة
2. فرط γ غلوبولين الدم (أكثر من 30 غ/ل) مع زيادة إنتقائية في IgG المصل
3. إرتفاع خمائر الترانسأميناز
4. هيمنة النساء (نسبة النساء للرجال 4\1)
5. ترافق ب HLADR3 وHLADR4
6. التغيرات المورفولوجية لالتهاب الكبد الحدّي Interface Hepatitis
(في غياب التغيرات الأخرى المشاهدة في بقية الإصابات الكبدية)
7. أخيراً الإستجابة الجيدة للعلاج المثبط للمناعة.
بالنسبة لخزعة الكبد :
يفضل دائماً إجراء خزعة كبد في حال عدم وجود مضاد إستطباب :
في كثير من الحالات تشاهد الموجودات التقليدية لالتهابات الكبد الأخرى كالفيروسية والدوائية وغيرها ولا توجد مظاهر مورفولوجية واسمة لـ AIH.
لكن الصورة النسيجية المميزة هي التهاب الكبد الحدّي Interface Hepatitis (حول بابي وحول حاجبي) مع إرتشاح التهابي-نخري، لمفاوي-مصوري مع أو بدون إصابة فصيصية ونخر جسري.
غالباً هناك تليف باكر مع عقيدات تجدد.
إذا كان هناك، بالإضافة للسابق، إصابة بالقنيات الصفراوية أو حبيبومات فالإصابة ليست AIH.
نظام الترقيم الجديد للمجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي AIH :
بسبب كون تشخيص AIH مازال حتى الآن موضع جدل، فقد قامت المجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي عام 1999، بإعادة تقييم المعايير التشخيصية لـ AIH وترتيبها ضمن نظام ترقيمي أو جدول مرقّم الهدف منه إعطاء معايير تشخيصية موضوعية دقيقة لـ AIH.
المعايير السريرية والمخبرية المأخوذة بعين الإعتبار في هذا النظام هي :
الجنس – نسبة الفوسفاتاز القلوية على ترانسأميناز (ALAT أو ASAT ) – نسبة γ غلوبولين أو نسبة IgG – الأضداد الذاتية التقليدية (ANA-ASMA-Anti LKM1) – أضداد المتقدرات – الواسمات الفيروسية – وجود عوامل خطورة (أدوية، كحول) – خزعة الكبد – وجود أمراض مناعية خارج كبدية – وجود أضداد ذاتية أخرى نادرة – النمط HLA – الإستجابة للعلاج.
لكل من هذه الموجودات أرقام مختلفة إيجابية أو سلبية منظّمة في جدول، وعند كل مريض وبحسب كل واحدة من موجوداته السريرية والمخبرية يضاف أو يطرح رقم يقدّر بحسب الجدول. وفي النهاية تجمع الأرقام لكل مريض فيصنّف ضمن إحدى الفئات التالية :
.1 تشخيص AIH مؤكد : إذا كان مجموع الأرقام أكثر من15 قبل العلاج أو أكثر من 17 بعد العلاج
.2 تشخيص AIH محتمل : إذا كان مجموع الأرقام بين 15-10 قبل العلاج أو بين 17-12 بعد العلاج
.3 التشخيص ليس AIH : إذا لم يطابق المجموع الأرقام السابقة
هذا النظام الترقيمي مخصص بشكل أساسي للأبحاث العلمية ويمكن أن يفيد استخدامه في الحالات الصعبة. أما في الممارسة السريرية فالمعايير التشخيصية التقليدية غالباً ما تكون كافية.
التشخيص التفريقي :
المهم هو التفريق بين AIH وبقية آفات الكبد المناعية وبشكل خاص :
- التشمع الصفراوي البدئي PBC
- التهاب الطرق الصفراوية المصلب البدئي PSC
التفريق بين هذه الآفات ممكن إعتماداً على موجودات سريرية، تشريحية مرضية ومناعية مميزة.
أما التهاب الطرق الصفراوية المناعي Autoimmune Cholangitis فيعتبر حالياً نوعاً من التشمع الصفراوي البدئي سلبي أضداد المتقدرات.
إن التداخل بين هذه الآفات ممكن أحياناً وهو ما يسمى Overlap Syndrome وهذا يزيد التشخيص صعوبة ويربك الأطباء بالنسبة للعلاج.
تناذر التداخل فيه موجودات من AIH وPBC :
· هو نسيجياً أقرب ل AIH
· موجودات المصل فيه مثل PBC أي إيجابية أضداد المتقدرات وارتفاع الفوسفاتاز القلوية
التداخل بين AIH وPSC ممكن أيضاً.
العلاج :
التهاب الكبد المناعي AIH هو من الآفات الكبدية المزمنة التي يمكن السيطرة عليها بشكل فعّال وفي معظم الحالات بواسطة علاج دوائي بسيط. لكن هذا المرض إذا لم يعالج يؤدي لنسبة عالية من العقابيل والوفيات. هناك أدوية عديدة فعّالة وتؤدي لهجوع المرض بواسطة التثبيط المناعي. العلاج الأساسي هو التثبيط المناعي إما بالكورتيزون لوحده أو بمشاركة الكورتيزون بنصف الجرعة مع Azathioprine.
هناك علاجات أخرى : Methotrexate - Tacrolimus - Budesonide - UDCA وقد استعمل أيضاً الغلوبولين المناعي بنجاح لكن الدراسات عليه قليلة.
إن الدراسات تظهر أن Azathioprine أعلى من الكورتيزون في إحداث الهجوع وكعلاج داعم على المدى الطويل للوقاية من النكس. لكن هناك خطورة حدوث سرطانات عند أخذ Azathioprine لمدة طويلة وبجرعات عالية، أما الكورتيزون فهو يحدث تخلخل عظام وبدانة وهي التأثيرات الجانبية الأهم لهذا الدواء وهي مرتبطة بالجرعة. لذلك يجب الموازنة بين هذه التأثيرات وخطورة حدوث السرطان التالية للجرعات العالية لل Azathioprine، بشكل خاص عند اليافعين الذين يحتاجون لعلاج مثبط للمناعة طويل الأمد.
التهاب الكبد المناعي في مراحله الأخيرة هو استطباب جيد جداً لزرع الكبد مع نسبة بقيا لخمس سنوات تصل لـ %90 رغم النكس في بعض الحالات.
الإنذار :
- بدون علاج الإنذار سيء ونسبة البقيا لخمس سنوات تعادل %50
- بالمعالجة نسبة الهجوع %87 ونسبة البقيا تصل لـ %94 لـ 5 سنوات ولـ %90 لـ 10 سنوات.
- على المدى الطويل يحدث تشمع كبد عند الكثيرين رغم الإستجابة للعلاج، أما المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج فيحدث لديهم التشمع في كل الحالات.
أخيراً :
- يجب التفكير بتشخيص AIH أمام كل مرض مجهول السبب مترافق بفعّالية كيميائية حيوية وتشريحية مرضية مرتفعة مع إيجابية الأضداد الذاتية.- بما أن التأخر في التشخيص والعلاج يقلل من الإستجابة للعلاج ويزيد نسبة التطور نحو التشمع فإن التفكير المتزايد بتشخيص AIH ضروري خاصة في مراحله المبكرة لتحسين نوعية الحياة والبقيا وتأخير حدوث القصور الكبدي.
في عام 1950 قام Waldenström لأول مرة بوصف تناذر يتظاهر بالتهاب كبد مزمن، يحدث بشكل خاص عند اليافعين وخاصة النساء. أعطي هذا التناذر أسماء مختلفة، وفي عام 1992 قامت المجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي باقتراح أسم "التهاب الكبد المناعي" لأنه باعتقادهم الأكثر ملاءمة لهذا المرض. التهاب الكبد المناعي هو التهاب مزمن ومترقّي في الخلية الكبدية، مجهول السبب، يحدث عند الأشخاص الذين لديهم استعداد وراثي. في البلدان الغربية يقدّر أن 20٪ من المصابين بالتهاب كبد مزمن لديهم التهاب كبد مناعي، لكن كثير من الحالات تبقى غير مشخصة.
رغم أن هذا المرض معروف حالياً من 50 سنة إلا أن معرفته الحقيقية لم تتوضح إلا بعد ظهور تحاليل مشخصة للإنتانات بالفيروس B وC. مع ذلك فإن 5% من مرضى التهاب الكبد المناعي لديهم أضداد الفيروس C ونحو %10 من مرضى التهاب الكبد الفيروسي لديهم أضداد ذاتية إيجابية. لكن من المؤكد أن التهاب الكبد المناعي والتهاب الكبد C هما حالتان مستقلتان تماماً، ولا يوجد ارتباط بين الإنتان بالفيروسات الولوعة بالكبد والتهاب الكبد المناعي.
أنماط التهاب الكبد المناعي AIH :
الدراسات الحديثة تصنف AIH إلى نوعين إستناداً لموجودات سريرية مصلية ووراثية :
النمط الأول : أو التهاب الكبد المناعي التقليدي : يشكل %80 - 70 من الحالات. يتميز بوجود عدة أضداد مناعية ذاتية، خاصة أضداد النوى ANA وأضداد العضلات الملس ASMA. كان يعتقد أن هذا النوع ثنائي الطور بالنسبة لبداية المرض (Biphasic) مع قمة تواتر حدوث حول سن البلوغ وحول سن اليأس. لكن الدراسات الحديثة تظهر أن أغلب المرضى يراجعون بين عمر 70 - 50 سنة. %50 من هؤلاء لديهم إصابات مناعية خارج كبدية مرافقة، أغلبها مفصلية وصدرية. الإستجابة للعلاج بالكورتيزون في هذا النمط جيدة جداً.
النمط الثاني : نادر %4-3، وصف عام 1980، يتميز بوجود أضداد الميكروزوم للكبد والكلية Anti-LKM وهو يبدأ بعمر مبكرة، ويبدي فعّالية التهابية أشد، ونسبة أكبر لنكس والتطور نحو التشمع (%80).
لا يوجد نمط ثالث ل AIH وإنما أضداد ذاتية مختلفة يمكن أن تظهر في أحد النوعين الأساسيين للمرض.
هناك %30-20 من الحالات تكون فيها الأضداد السابقة سلبية، هنا يكون التشخيص صعباً ويكون بوجود أضداد أخرى مثل :
PANCA : Perinuclear staining antineutrophil cytoplasmic antibodies وهي الأضداد التي تعطي تلويناً حول نواة الكريات البيض المثبتة بالكحول.
Anti ASGPR : Anti asialoglycoprotein receptor أي أضداد المستقبل النوعيللـ asialoglycoprotein
لكن هذه التحاليل غير متوفرة في جميع المخابر وهي ليست نوعية لـ AIH.
هناك أضداد أخرى أكثر نوعية: Anti SLA : Anti soluble liver antigens antibodies
Anti LP : Anti liver pancreas protein antibodies
الدراسات الحديثة تظهر أن AntiSLA وAntiLP هي نفس الأضداد وهي نوعية 100٪ وتشاهد بشكل خاص في النمط الأول.
أخيراً هناك Anti LC1 : Anti liver cytosolic antibodies (أضداد بروتين العصارة الخلوية) غالباً ما تشاهد في النمط الثاني.
معايير تشخيص التهاب الكبد المناعي AIH :
لا يوجد تحليل نوعي مشخص لـ AIH.
يعتمد التشخيص على نفي بقية أسباب التهاب الكبد المزمن بالإضافة لوجود علامات متعددة أخرى توحي بالتشخيص :
1. وجود أضداد ذاتية جوّالة
2. فرط γ غلوبولين الدم (أكثر من 30 غ/ل) مع زيادة إنتقائية في IgG المصل
3. إرتفاع خمائر الترانسأميناز
4. هيمنة النساء (نسبة النساء للرجال 4\1)
5. ترافق ب HLADR3 وHLADR4
6. التغيرات المورفولوجية لالتهاب الكبد الحدّي Interface Hepatitis
(في غياب التغيرات الأخرى المشاهدة في بقية الإصابات الكبدية)
7. أخيراً الإستجابة الجيدة للعلاج المثبط للمناعة.
بالنسبة لخزعة الكبد :
يفضل دائماً إجراء خزعة كبد في حال عدم وجود مضاد إستطباب :
في كثير من الحالات تشاهد الموجودات التقليدية لالتهابات الكبد الأخرى كالفيروسية والدوائية وغيرها ولا توجد مظاهر مورفولوجية واسمة لـ AIH.
لكن الصورة النسيجية المميزة هي التهاب الكبد الحدّي Interface Hepatitis (حول بابي وحول حاجبي) مع إرتشاح التهابي-نخري، لمفاوي-مصوري مع أو بدون إصابة فصيصية ونخر جسري.
غالباً هناك تليف باكر مع عقيدات تجدد.
إذا كان هناك، بالإضافة للسابق، إصابة بالقنيات الصفراوية أو حبيبومات فالإصابة ليست AIH.
نظام الترقيم الجديد للمجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي AIH :
بسبب كون تشخيص AIH مازال حتى الآن موضع جدل، فقد قامت المجموعة العالمية لالتهاب الكبد المناعي عام 1999، بإعادة تقييم المعايير التشخيصية لـ AIH وترتيبها ضمن نظام ترقيمي أو جدول مرقّم الهدف منه إعطاء معايير تشخيصية موضوعية دقيقة لـ AIH.
المعايير السريرية والمخبرية المأخوذة بعين الإعتبار في هذا النظام هي :
الجنس – نسبة الفوسفاتاز القلوية على ترانسأميناز (ALAT أو ASAT ) – نسبة γ غلوبولين أو نسبة IgG – الأضداد الذاتية التقليدية (ANA-ASMA-Anti LKM1) – أضداد المتقدرات – الواسمات الفيروسية – وجود عوامل خطورة (أدوية، كحول) – خزعة الكبد – وجود أمراض مناعية خارج كبدية – وجود أضداد ذاتية أخرى نادرة – النمط HLA – الإستجابة للعلاج.
لكل من هذه الموجودات أرقام مختلفة إيجابية أو سلبية منظّمة في جدول، وعند كل مريض وبحسب كل واحدة من موجوداته السريرية والمخبرية يضاف أو يطرح رقم يقدّر بحسب الجدول. وفي النهاية تجمع الأرقام لكل مريض فيصنّف ضمن إحدى الفئات التالية :
.1 تشخيص AIH مؤكد : إذا كان مجموع الأرقام أكثر من15 قبل العلاج أو أكثر من 17 بعد العلاج
.2 تشخيص AIH محتمل : إذا كان مجموع الأرقام بين 15-10 قبل العلاج أو بين 17-12 بعد العلاج
.3 التشخيص ليس AIH : إذا لم يطابق المجموع الأرقام السابقة
هذا النظام الترقيمي مخصص بشكل أساسي للأبحاث العلمية ويمكن أن يفيد استخدامه في الحالات الصعبة. أما في الممارسة السريرية فالمعايير التشخيصية التقليدية غالباً ما تكون كافية.
التشخيص التفريقي :
المهم هو التفريق بين AIH وبقية آفات الكبد المناعية وبشكل خاص :
- التشمع الصفراوي البدئي PBC
- التهاب الطرق الصفراوية المصلب البدئي PSC
التفريق بين هذه الآفات ممكن إعتماداً على موجودات سريرية، تشريحية مرضية ومناعية مميزة.
أما التهاب الطرق الصفراوية المناعي Autoimmune Cholangitis فيعتبر حالياً نوعاً من التشمع الصفراوي البدئي سلبي أضداد المتقدرات.
إن التداخل بين هذه الآفات ممكن أحياناً وهو ما يسمى Overlap Syndrome وهذا يزيد التشخيص صعوبة ويربك الأطباء بالنسبة للعلاج.
تناذر التداخل فيه موجودات من AIH وPBC :
· هو نسيجياً أقرب ل AIH
· موجودات المصل فيه مثل PBC أي إيجابية أضداد المتقدرات وارتفاع الفوسفاتاز القلوية
التداخل بين AIH وPSC ممكن أيضاً.
العلاج :
التهاب الكبد المناعي AIH هو من الآفات الكبدية المزمنة التي يمكن السيطرة عليها بشكل فعّال وفي معظم الحالات بواسطة علاج دوائي بسيط. لكن هذا المرض إذا لم يعالج يؤدي لنسبة عالية من العقابيل والوفيات. هناك أدوية عديدة فعّالة وتؤدي لهجوع المرض بواسطة التثبيط المناعي. العلاج الأساسي هو التثبيط المناعي إما بالكورتيزون لوحده أو بمشاركة الكورتيزون بنصف الجرعة مع Azathioprine.
هناك علاجات أخرى : Methotrexate - Tacrolimus - Budesonide - UDCA وقد استعمل أيضاً الغلوبولين المناعي بنجاح لكن الدراسات عليه قليلة.
إن الدراسات تظهر أن Azathioprine أعلى من الكورتيزون في إحداث الهجوع وكعلاج داعم على المدى الطويل للوقاية من النكس. لكن هناك خطورة حدوث سرطانات عند أخذ Azathioprine لمدة طويلة وبجرعات عالية، أما الكورتيزون فهو يحدث تخلخل عظام وبدانة وهي التأثيرات الجانبية الأهم لهذا الدواء وهي مرتبطة بالجرعة. لذلك يجب الموازنة بين هذه التأثيرات وخطورة حدوث السرطان التالية للجرعات العالية لل Azathioprine، بشكل خاص عند اليافعين الذين يحتاجون لعلاج مثبط للمناعة طويل الأمد.
التهاب الكبد المناعي في مراحله الأخيرة هو استطباب جيد جداً لزرع الكبد مع نسبة بقيا لخمس سنوات تصل لـ %90 رغم النكس في بعض الحالات.
الإنذار :
- بدون علاج الإنذار سيء ونسبة البقيا لخمس سنوات تعادل %50
- بالمعالجة نسبة الهجوع %87 ونسبة البقيا تصل لـ %94 لـ 5 سنوات ولـ %90 لـ 10 سنوات.
- على المدى الطويل يحدث تشمع كبد عند الكثيرين رغم الإستجابة للعلاج، أما المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج فيحدث لديهم التشمع في كل الحالات.
أخيراً :
- يجب التفكير بتشخيص AIH أمام كل مرض مجهول السبب مترافق بفعّالية كيميائية حيوية وتشريحية مرضية مرتفعة مع إيجابية الأضداد الذاتية.- بما أن التأخر في التشخيص والعلاج يقلل من الإستجابة للعلاج ويزيد نسبة التطور نحو التشمع فإن التفكير المتزايد بتشخيص AIH ضروري خاصة في مراحله المبكرة لتحسين نوعية الحياة والبقيا وتأخير حدوث القصور الكبدي.
الدكتورة نارة مرسيدس دوزياس - دمشق
